Glavni medijatori živčanog sustava kralježnjaka. Medijatori središnjeg živčanog sustava. Pitanja za samokontrolu

Oslobađanje neurotransmitera presinaptičkim završecima neurona nalikuje lučenju endokrinih žlijezda koje otpuštaju svoje hormone u krv. Ali hormoni obično djeluju na stanice koje se nalaze na udaljenosti od same žlijezde, dok su meta za neurotransmitere samo postsinaptički neuroni. Dakle, svaki posrednik ima vrlo kratak put do cilja, a njegovo djelovanje je brzo i točno. Točnost je potpomognuta prisutnošću aktivnih zona, specijaliziranih područja presinaptičke membrane gdje se tipično događa otpuštanje neurotransmitera. Ako se medijator oslobađa kroz nespecifična područja membrane, tada se točnost njegovog djelovanja smanjuje, a samo djelovanje usporava. Ova slika se opaža, na primjer, u sinapsama formiranim između neurona autonomnog živčanog sustava i glatkih mišića.

No ponekad djelovanje medijatora nije ograničeno samo na susjednu stanicu, te u takvim slučajevima djeluje kao modulator s prilično širokim spektrom aktivnosti. I pojedinačni neuroni otpuštaju svoj produkt u krv, a onda on djeluje kao neurohormon. Unatoč tome što na svoj način kemijske prirode Mnogi neurotransmiteri su značajno različiti; rezultat njihovog utjecaja na postsinaptičku stanicu (tj. ekscitacija ili inhibicija) nije određen njihovom kemijskom strukturom, već vrstom ionskih kanala koje transmiter kontrolira pomoću postsinaptičkih receptora.

Postoji nekoliko kriterija prema kojima se određena tvar može identificirati kao neurotransmiter:

1. Sinteza ove tvari događa se u živčanim stanicama.

2. Sintetizirane tvari nakupljaju se u presinaptičkim završecima, a nakon otpuštanja odatle imaju specifičan učinak na postsinaptički neuron ili efektor.

3. Kada se ova tvar primjenjuje umjetno, nalazi se isti učinak kao i nakon prirodnog otpuštanja.

4. Postoji specifičan mehanizam za uklanjanje medijatora s mjesta njegova djelovanja.

Neki istraživači vjeruju da se protok kalcija u presinaptički terminal, koji dovodi do otpuštanja transmitera, također treba smatrati jednim od kriterija prema kojima se tvar utvrđuje kao neurotransmiter. I još jedan dokaz je sposobnost blokiranja učinka navodnog medijatora posebno odabranim farmakološkim tvarima. Nije uvijek moguće eksperimentalno potvrditi postojanje svih ovih kriterija odjednom.

Ovisno o kemijskoj strukturi, razlikuju se niskomolekularni i peptidni neurotransmiteri (slika 6.1).

Niskomolekularni medijatori uključuju acetilkolin, biogene amine, histamin, aminokiseline i njihove derivate. Popis proteinskih medijatora uključuje preko 50 kratkih peptida. Neuroni koji izlučuju određeni transmiter, kao i sinapse u kojima se on koristi i postsinaptički receptori za njega obično se nazivaju ...-ergički, gdje se umjesto elipse stavlja naziv specifičnog transmitera: na primjer, GABAergički neuroni, adrenergičke sinapse, kolinergički receptori, peptidergičke strukture itd. P.

Tvari koje imaju isti učinak na postsinaptičke receptore kao i sam transmiter nazivaju se agonisti, a tvari koje se vežu na postsinaptičke receptore i blokiraju ih bez inherentnog djelovanja transmitera nazivaju se antagonisti. Ovi se izrazi obično koriste za karakterizaciju bilo koje farmakološke tvari: na primjer, uvođenje agonista dovodi do uobičajene ili čak pojačane aktivnosti sinapse za medijator, a uvođenje antagonista blokira sinapsu tako da medijator ne može uzrokovati njezinu uobičajenu aktivnost. posljedica.

6.2. Sinteza neurotransmitera

Svaki neurotransmiter ima svoje mehanizme sinteze. Acetilkolin, na primjer, nastaje pomoću enzima acetiltransferaze iz acetil koenzima A, koji se nalazi samo u živčanim stanicama, i kolina kojeg neuroni preuzimaju iz krvi. Biogeni amini se sintetiziraju iz aminokiseline tirozina sljedećim redoslijedom: tirozin Þ L-DOPA (dioksifenilalanin) Þ dopamin Þ norepinefrin Þ adrenalin, pri čemu svaku pretvorbu provodi određeni enzim. Serotonin se proizvodi enzimatskom oksidacijom i dekarboksilacijom aminokiseline triptofan.

GABA nastaje dekarboksilacijom glutaminske kiseline, a glicin i glutamat dvije su od dvadeset aminokiselina dostupnih u tijelu, međutim, unatoč njihovom postojanju u gotovo svim stanicama, te aminokiseline ne koriste svi neuroni kao medijatori. Potrebno je razlikovati čisto metabolički glicin ili glutamat koji se nalaze u raznim stanicama od onih pohranjenih u sinaptičkim vezikulama - samo u potonjem slučaju aminokiseline se koriste kao posrednici.

Enzimi za sintezu neurotransmitera niske molekulske mase obično se nalaze u citoplazmi, a sinteza se odvija na slobodnim polisomima. Rezultirajuće molekule medijatora pakiraju se u sinaptičke vezikule i sporim aksoplazmatskim transportom dostavljaju na terminal aksona. Ali čak i na samom kraju može doći do sinteze niskomolekularnih medijatora.

Peptidni neurotransmiteri nastaju samo u tijelu stanice iz proteinskih molekula prekursora. Njihova sinteza odvija se u endoplazmatskom retikulumu, daljnje transformacije odvijaju se u Golgijevom aparatu. Odatle molekule transmitera u sekretornim vezikulama ulaze u živčani završetak pomoću brzog aksonskog transporta. Enzimi – serin proteaze – sudjeluju u sintezi peptidnih medijatora. Peptidi mogu djelovati i kao ekscitacijski i kao inhibitorni medijatori. Neki od njih, poput gastrina, sekretina, angiotenzina, vazopresina i dr., ranije su bili poznati kao hormoni koji djeluju izvan mozga (u gastrointestinalnom traktu, bubrezima). Međutim, ako djeluju izravno na mjestu otpuštanja, također se smatraju neurotransmiterima.

Da bi molekule transmitera ušle u sinaptičku pukotinu, sinaptička vezikula se prvo mora spojiti s presinaptičkom membranom u svojoj aktivnoj zoni. Nakon toga se u presinaptičkoj membrani formira rupa, koja se povećava na približno 50 nm u promjeru, kroz koju se cijeli sadržaj vezikule prazni u prazninu (slika 6.2). Taj se proces naziva egzocitoza. Kada nema potrebe za otpuštanjem transmitera, većina sinaptičkih vezikula je pričvršćena na citoskelet pomoću posebnog proteina (zvanog sinapsin), koji po svojim svojstvima sliči kontraktilnom mišićnom proteinu aktinu.

Kada je neuron pobuđen i akcijski potencijal dosegne presinaptički terminal, u njemu se otvaraju naponski kontrolirani kanali za ione kalcija. Njihova gustoća je posebno velika u području aktivnih zona - oko 1500/μm2. U većini neurona, protok kalcijevih iona u živčani završetak također se opaža pri potencijalu membrane u mirovanju, što je posljedica elektrokemijskog gradijenta. Ali tijekom depolarizacije membrane, struja kalcija raste, a na vrhu vrha akcijskog potencijala postaje maksimalna i otprilike 0,2 ms nakon toga otpušta se transmiter.

Uloga iona kalcija je pretvaranje depolarizacije uzrokovane ekscitacijom neurona u neelektričnu aktivnost - otpuštanje transmitera. Bez dolazne struje kalcijevih iona, neuron je učinkovito lišen svoje izlazne aktivnosti. Kalcij je potreban za interakciju proteina membrane sinaptičkih vezikula - sinaptotagmina i sinaptobrevina s proteinima plazma membrane aksona - sintaksinom i neureksinom. Kao rezultat interakcije ovih proteina, sinaptički vezikuli se pomiču u aktivne zone i pričvršćuju se na plazma membranu. Tek nakon toga počinje egzocitoza (slika 6.3).

Neki neurotoksini, kao što je botulinum, oštećuju sinaptobrevin koji sprječava otpuštanje transmitera – o teškim posljedicama botulizma već je bilo riječi u prethodnom poglavlju. Drugi neurotoksin, otrov pauka iz roda Latrodectus, veže još jedan protein, neurexin, što dovodi do brzog pražnjenja vezikula s transmiterom. Nakon ugriza karakurta, jednog od predstavnika ovog roda paukova, čovjeku utrnu noge, guši se, trbušni mišići postaju tvrdi kao daska, javljaju se nepodnošljivi bolovi u trbuhu i prsima, javlja se jaka psihička uznemirenost. , strah od smrti, a ponekad i sama smrt. Američki rođak karakurta, crna udovica, koristi isti otrov kao i karakurt, ali je inferioran karakurtu u ubojitosti.

Mala količina transmitera se oslobađa bez ekscitacije neurona; to se događa u malim obrocima - kvantima, što je prvi put otkriveno u neuromuskularnoj sinapsi. Kao rezultat oslobađanja jednog kvanta, na membrani završne ploče pojavljuje se minijaturni potencijal ispod praga od oko 0,5 - 1 mV. Utvrđeno je da za takvu depolarizaciju završne ploče u njoj mora biti otvoreno najmanje 2000 kanala, a za otvaranje toliko kanala potrebno je približno 5000 molekula acetilkolina, dakle kvant je dio transmitera sadržan u samo jednom sinaptička vezikula. Za nastanak normalnog potencijala krajnje ploče potrebno je osloboditi oko 150 kvanta medijatora, ali u vrlo kratkom vremenu - ne više od 2 ms.

U većini sinapsi središnjeg živčanog sustava, nakon ulaska kalcijevih iona u presinaptički terminal, oslobađa se od 1 do 10 kvanta transmitera, pa se pojedinačni akcijski potencijali gotovo uvijek pokazuju ispod praga. Količina oslobođenog transmitera povećava se kada niz visokofrekventnih akcijskih potencijala stigne do presinaptičkog terminala. U tom slučaju povećava se i amplituda postsinaptičkog potencijala, tj. dolazi do privremene sumacije.

Nakon visokofrekventne stimulacije presinaptičkog terminala, povećanje učinkovitosti sinaptičkog prijenosa uočeno je unutar nekoliko minuta, au pojedinim neuronima čak i dulje - do sat vremena, kada se kao odgovor na jedan akcijski potencijal transmiter oslobađa više. nego inače. Taj se fenomen naziva posttetanično potenciranje. To se objašnjava činjenicom da se kod visokofrekventne ili tetaničke stimulacije povećava koncentracija slobodnog kalcija u živčanim završecima i njime se zasićuju puferski sustavi, prvenstveno endoplazmatski retikulum i mitohondrije. U tom smislu aktivira se specijalizirani enzim: protein kinaza ovisna o kalciju-kalmodulinu. Ovaj enzim uzrokuje povećani odlazak sinaptičkih vezikula iz citoskeleta. Oslobođene sinaptičke vezikule usmjeravaju se na presinaptičku membranu i spajaju se s njom, nakon čega dolazi do egzocitoze.

Povećanje učinkovitosti sinaptičkog prijenosa jedan je od mehanizama formiranja pamćenja, a nakupljanje iona kalcija u presinaptičkom terminalu može se smatrati jednim od načina pohranjivanja informacija o prethodnoj visokoj aktivnosti neurona.

Pojam receptora formulirao je krajem 19. stoljeća poznati njemački znanstvenik Paul Erlich (Erlich P.): “Kemijske tvari djeluju samo na one elemente tkiva s kojima mogu doći u kontakt odgovaraju jedno drugom kao ključ i brava." Postsinaptički receptori su transmembranski proteini čiji vanjski dio prepoznaje i veže molekule transmitera. U isto vrijeme, oni se također mogu smatrati efektorima koji kontroliraju otvaranje i zatvaranje ionskih kanala ovisnih o kemoterapiji. Postoje dva bitno različita načina kontrole kanala: ionotropni i metabotropni.

Uz ionotropnu kontrolu, receptor i kanal su jedna makromolekula. Ako se na receptor veže medijator, mijenja se konformacija cijele molekule tako da se u središtu kanala stvara pora kroz koju prolaze ioni. U metabotropnoj kontroli, receptori nisu izravno povezani s kanalom i stoga su vezanje transmitera i otvaranje kanala odvojeni s nekoliko međukoraka u koje su uključeni drugi glasnici. Primarni glasnik je sam posrednik, koji se pod metabotropskom kontrolom veže za receptor koji djeluje na nekoliko molekula G-proteina, dugog zamršenog lanca aminokiselina koji sa svojih sedam petlji prodire kroz staničnu membranu. Postoji oko desetak poznatih varijanti G proteina, od kojih su svi vezani na nukleotid guanozin trifosfat (GTP). Vezanje neurotransmitera za receptor uzrokuje da nekoliko molekula G-proteina vezanih za njega istovremeno pretvaraju energetski siromašni prekursor, gvanozin difosfat (GDP), u GTP.

Ova vrsta transformacije, uzrokovana dodatkom ostatka fosforne kiseline, naziva se fosforilacija. Novostvorena veza je bogata energijom, pa se aktiviraju molekule G-proteina u kojima je došlo do pretvorbe GDP-a u GTP (slika 6.4). Aktivacija proteinskih molekula može se očitovati u promjeni njihove konformacije, a kod enzima se očituje u povećanju afiniteta prema supstratu na koji enzim djeluje.

Stečena aktivnost G-proteina usmjerena je na poticanje ili suzbijanje aktivnosti (ovisno o vrsti G-proteina) određenih enzima (adenilatne ciklaze, gvanilat-ciklaze, fosfolipaze A2 i C), koji, ako se aktiviraju, uzrokuju stvaranje drugih glasnika. Konkretan tijek daljnjih događaja ovisi o vrsti proteina koji pretvara signal. U slučaju izravne kontrole ionskih kanala, aktivirana molekula G proteina kreće se unutarnjom površinom membrane do najbližeg ionskog kanala i veže se za njega, što dovodi do otvaranja tog kanala. Uz neizravnu kontrolu, aktivirani G protein koristi jedan od sustava sekundarnih glasnika, koji ili kontroliraju ionske kanale, ili mijenjaju prirodu metabolizma - metaboličke procese u stanici, ili uzrokuju ekspresiju određenih gena, nakon čega slijedi sinteza novih. proteina, što u konačnici također dovodi do promjene u prirodi metaboličkih procesa. Od sekundarnih glasnika najbolje je proučen ciklički adenozin monofosfat (cAMP), čije se stvaranje odvija u nekoliko faza (slika 6.5).

Aktivirani G protein djeluje na integralni protein stanične membrane - adenilat ciklazu, koji je enzim. Aktivirana adenilat ciklaza uzrokuje pretvorbu molekula adenozin trifosfata (ATP) u ciklički adenozin monofosfat (cAMP), pri čemu jedna molekula adenilat ciklaze uzrokuje stvaranje mnogih molekula cAMP. Molekule cAMP mogu slobodno difundirati u citoplazmi i tako postati nositelji primljenog signala unutar stanice. Tamo pronalaze enzime - cAMP-ovisne protein kinaze i aktiviraju ih. Protein kinaze stimuliraju određene biokemijske reakcije - priroda metaboličkih procesa se mijenja u smjeru.

Treba obratiti pozornost na jačanje slabog sinaptičkog signala tijekom ovog slijeda događaja. Vezanje jedne molekule neurotransmitera za receptor popraćeno je aktivacijom nekoliko molekula G-proteina. Svaka molekula G proteina može aktivirati nekoliko molekula adenilat ciklaze. Svaka molekula adenilat ciklaze uzrokuje stvaranje mnogih cAMP molekula. Po istom principu, ali uz sudjelovanje drugih vrsta G-proteina, aktiviraju se i drugi sustavi poznatih sekundarnih glasnika (slika 6.6).

Neki sekundarni glasnici mogu difundirati preko stanične membrane i djelovati na susjedne neurone, uključujući presinaptički (Sl. 6.7).

Dakle, ionotropna kontrola je izravna: čim se transmiter spoji s receptorom, otvara se ionski kanal, a sve se događa vrlo brzo, unutar tisućinki sekunde. Kod metabotropne kontrole, odgovor na dodavanje medijatora je neizravan, zahtijeva sudjelovanje transformirajućih proteina i uključuje aktivaciju sekundarnih glasnika, pa se stoga javlja mnogo kasnije od ionotropnog: nakon sekundi, a ponekad i minuta. Ali kod metabotropne kontrole promjene uzrokovane djelovanjem medijatora traju dulje nego kod ionotropne kontrole. Ionotropnu kontrolu češće koriste medijatori niske molekulske mase, a neuropeptidi češće aktiviraju sekundarne glasničke sustave, ali te razlike nisu apsolutne. Ionotropni receptori uključuju H-kolinergičke receptore, jednu vrstu receptora za GABA, dvije vrste receptora za glutamat, glicinske i serotoninske receptore. Metabotropni receptori uključuju neuropeptidne receptore, M-kolinergičke receptore, alfa i beta adrenergičke receptore, po jednu vrstu receptora za GABA, glutamat i serotonin, kao i olfaktorne receptore.

Druga vrsta receptora nalazi se ne na postsinaptičkoj, već na presinaptičkoj membrani - to su autoreceptori. Povezani su s G-proteinom presinaptičke membrane, funkcija im je reguliranje broja molekula transmitera u sinaptičkoj pukotini. Neki se autoreceptori vežu na medijator ako njegova koncentracija postane prekomjerna, drugi - ako je nedovoljna. Nakon toga se mijenja intenzitet otpuštanja transmitera iz presinaptičkog terminala: u prvom slučaju se smanjuje, a u drugom povećava. Autoreceptori su važna povratna veza koja regulira stabilnost sinaptičkog prijenosa.

6.5. Uklanjanje transmitera iz sinaptičke pukotine

Za sudbinu posrednika koji je ispunio svoju ulogu u prijenosu signala vrijedi izreka: Mavar je obavio svoj posao - Mavar mora otići. Ako odašiljač ostane na postsinaptičkoj membrani, ometat će prijenos novih signala. Postoji nekoliko mehanizama za eliminaciju korištenih molekula medijatora: difuzija, enzimska razgradnja i recikliranje.

Difuzijom neki dio molekula prijenosnika uvijek napušta sinaptičku pukotinu, au nekim sinapsama taj je mehanizam glavni. Enzimska razgradnja glavni je način uklanjanja acetilkolina na neuromuskularnom spoju: to čini kolinesteraza, koja je pričvršćena na rubove nabora završne ploče. Nastali acetat i kolin se posebnim mehanizmom za hvatanje vraćaju u presinaptički terminal.

Dva su poznata enzima koji razgrađuju biogene amine: monoaminooksidaza (MAO) i katehol-o-metiltransferaza (COMT). Razgradnja neurotransmitera proteinske prirode može se dogoditi pod djelovanjem izvanstaničnih peptidaza, iako obično takvi medijatori nestaju iz sinapse sporije od onih niske molekularne težine i često napuštaju sinapsu difuzijom.

Ponovna uporaba medijatora temelji se na mehanizmima specifičnim za različite neurotransmitere za preuzimanje njihovih molekula od strane samih neurona i glija stanica; u ovaj proces uključene su posebne transportne molekule. Specifični mehanizmi recikliranja poznati su za norepinefrin, dopamin, serotonin, glutamat, GABA, glicin i kolin (ali ne i acetilkolin). Neke psihofarmakološke tvari blokiraju ponovnu upotrebu neurotransmitera (npr. biogeni amini ili GABA) i time produljuju njihovo djelovanje.

6.6. Odvojeni posrednički sustavi

Kemijska struktura najvažnijih neurotransmitera prikazana je na slici 6.1.

6.6.1. Acetilkolin

Nastaje uz pomoć enzima acetiltransferaze iz acetil koenzima A i kolina, koje neuroni ne sintetiziraju, već ih hvataju iz sinaptičke pukotine ili iz krvi. Ovo je jedini transmiter svih motornih neurona leđne moždine i autonomnih ganglija; njegovo djelovanje je posredovano H-kolinergičkim receptorima, a kontrola kanala je izravna, ionotropna. Acetilkolin također oslobađaju postganglijski završeci parasimpatičkog odjela autonomnog živčanog sustava: ovdje se veže na M-kolinergičke receptore, tj. djeluje metabotropno. U mozgu ga kao neurotransmiter koriste brojne piramidalne stanice korteksa, djelujući na bazalne ganglije, npr. u jezgri kaudatusa oslobađa se približno 40% ukupne količine acetilkolina proizvedenog u mozgu. Uz pomoć acetilkolina, tonzile mozga uzbuđuju stanice moždane kore.

M-kolinergički receptori nalaze se u svim dijelovima mozga (korteks, strukture limbičkog sustava, talamus, moždano deblo), a posebno ih je mnogo u retikularnoj formaciji. Uz pomoć kolinergičkih vlakana srednji je mozak povezan s ostalim neuronima gornjih dijelova moždanog debla, vidnim talamusom i korteksom. Moguće je da je aktivacija ovih putova potrebna za prijelaz iz sna u budnost; u svakom slučaju, karakteristične promjene u elektroencefalogramu nakon uzimanja inhibitora kolinesteraze potvrđuju ovu verziju.

Kod progresivne demencije, poznate kao Alzheimerova bolest, otkriveno je smanjenje aktivnosti acetiltransferaze u neuronima Meynertovih jezgri, smještenih u bazalnom dijelu prednjeg mozga, odmah ispod strijatuma. U tom smislu dolazi do poremećaja kolinergijskog prijenosa, koji se smatra važnom karikom u razvoju bolesti.

Antagonisti acetilkolina, kao što je pokazano u pokusima na životinjama, ometaju stvaranje uvjetovanih refleksa i smanjuju učinkovitost mentalne aktivnosti. Inhibitori kolinesteraze dovode do nakupljanja acetilkolina, što je popraćeno poboljšanjem kratkoročnog pamćenja, ubrzanim stvaranjem uvjetnih refleksa i boljim zadržavanjem tragova pamćenja.

Postoji prilično popularna ideja da su kolinergički sustavi mozga izuzetno potrebni za provedbu njegove intelektualne aktivnosti i za pružanje informacijske komponente emocija.

6.6.2. Biogeni amini

Kao što je već spomenuto, biogeni amini se sintetiziraju iz tirozina, a svaki stupanj sinteze kontrolira poseban enzim. Ako stanica ima puni set takvih enzima, tada će lučiti adrenalin iu manjim količinama njegove prekursore - norepinefrin i dopamin. Na primjer, tzv kromafine stanice srži nadbubrežne žlijezde luče adrenalin (80% sekrecije), norepinefrin (18%) i dopamin (2%). Ako nema enzima za stvaranje adrenalina, tada stanica može lučiti samo norepinefrin i dopamin, a ako nema enzima potrebnog za sintezu norepinefrina, tada će jedini oslobođeni medijator biti dopamin, čiji je prekursor L- DOPA, ne koristi se kao posrednik.

Dopamin, norepinefrin i epinefrin često se spajaju pod pojmom kateholamini. Oni kontroliraju metabotropne adrenergičke receptore, koji se nalaze ne samo u živčanom, već iu drugim tkivima tijela. Adrenergički receptori dijele se na alfa-1 i alfa-2, beta-1 i beta-2: fiziološki učinci uzrokovani vezanjem kateholamina na različite receptore značajno se razlikuju. Omjer različitih receptora varira među različitim efektorskim stanicama. Uz adrenergičke receptore zajedničke za sve kateholamine, postoje specifični receptori za dopamin, koji se nalaze u središnjem živčanom sustavu iu drugim tkivima, na primjer, u glatkim mišićima krvnih žila iu srčanom mišiću.

Adrenalin je glavni hormon srži nadbubrežne žlijezde, na koji su posebno osjetljivi beta receptori. Također postoje informacije o korištenju adrenalina od strane nekih moždanih stanica kao posrednika. Norepinefrin izlučuju postganglijski neuroni simpatičkog odjela autonomnog živčanog sustava, au središnjem živčanom sustavu pojedini neuroni leđne moždine, malog mozga i kore velikog mozga. Najveći klaster noradrenergičkih neurona je locus coeruleus – jezgre moždanog debla.

Vjeruje se da je početak faze paradoksalnog sna povezan s aktivnošću ovih noradrenergičkih neurona, ali njihova funkcija nije ograničena na to. Rostralno od locusa coeruleusa nalaze se i noradrenergički neuroni čija pretjerana aktivnost ima vodeću ulogu u razvoju tzv. sindrom panike, praćen osjećajem neodoljivog užasa.

Dopamin sintetiziraju neuroni srednjeg mozga i diencefalne regije, koji tvore tri dopaminergička sustava mozga. Ovo je, prvo, nigrostrijatni sustav: predstavljen je neuronima substantia nigra srednjeg mozga, čiji aksoni završavaju u jezgri kaudata i putamenu. Drugo, ovo je mezolimbički sustav, kojeg tvore neuroni ventralnog tegmentuma ponsa; njihovi aksoni inerviraju septum, tonzile i dio frontalnog korteksa, tj. strukture limbičkog sustava mozga. I treće, mezokortikalni sustav: njegovi neuroni nalaze se u srednjem mozgu, a njihovi aksoni završavaju u prednjem cingularnom korteksu, dubokim slojevima frontalnog korteksa, entorhinalnom i piriformnom (piriformnom) korteksu. Najveća koncentracija dopamina nalazi se u frontalnom korteksu.

Dopaminergičke strukture igraju istaknutu ulogu u formiranju motivacije i emocija, u mehanizmima održavanja pažnje i odabiru najznačajnijih signala koji s periferije ulaze u središnji živčani sustav. Degeneracija neurona u substanciji nigra dovodi do kompleksa poremećaja kretanja poznatih kao Parkinsonova bolest. Za liječenje ove bolesti koristi se prekursor dopamina - L-DOPA, koji je, za razliku od samog dopamina, sposoban prijeći krvno-moždanu barijeru. U nekim slučajevima pokušalo se liječiti Parkinsonovu bolest ubrizgavanjem fetalnog tkiva srži nadbubrežne žlijezde u moždanu komoru. Ubrizgane stanice mogu preživjeti do godinu dana i još uvijek proizvoditi značajne količine dopamina.

Kod shizofrenije se otkriva pojačana aktivnost mezolimbičkog i mezokortikalnog sustava, što mnogi smatraju jednim od glavnih mehanizama oštećenja mozga. Nasuprot ovome, kod tzv Velika depresija zahtijeva primjenu lijekova koji povećavaju koncentraciju kateholamina u sinapsama središnjeg živčanog sustava. Antidepresivi pomažu mnogim pacijentima, ali, nažalost, ne mogu usrećiti zdrave ljude koji jednostavno prolaze kroz nesretan period u životu.

6.6.3. Serotonin

Ovaj neurotransmiter niske molekularne težine nastaje iz aminokiseline triptofana uz pomoć dva enzima uključena u sintezu. Značajne koncentracije serotonergičkih neurona nalaze se u raphe jezgrama, tankoj traci duž središnje linije kaudalne retikularne formacije. Funkcija ovih neurona povezana je s regulacijom razine pažnje i regulacijom ciklusa spavanja i budnosti. Serotoninergički neuroni međusobno djeluju s kolinergičkim strukturama pontinskog tegmentuma i noradrenergičkim neuronima locus coeruleusa. Jedan od blokatora serotonergičkih receptora je LSD, a posljedica uzimanja ove psihotropne tvari je nesmetan prolaz u svijest takvih senzornih signala koji inače kasne.

6.6.4. Histamin

Ova tvar iz skupine biogenih amina sintetizira se iz aminokiseline histidina i nalazi se u najvećim količinama u mastocitima i bazofilnim granulocitima krvi: tamo histamin sudjeluje u regulaciji raznih procesa, uključujući i nastanak trenutnih alergijskih reakcija. . U beskralješnjaka je prilično čest transmiter; u ljudi se koristi kao neurotransmiter u hipotalamusu, gdje je uključen u regulaciju endokrinih funkcija.

6.6.5. Glutamat

Najčešći ekscitacijski neurotransmiter u mozgu. Izlučuju ga aksoni većine osjetnih neurona, piramidalne stanice vidnog korteksa i neuroni asocijativnog korteksa koji tvore projekcije na striatum.

Receptori za ovaj posrednik dijele se na ionotropne i metabotropne. Ionotropni glutamatni receptori dijele se u dvije vrste, ovisno o njihovim agonistima i antagonistima: NMDA (N-metil-D-aspartat) i ne-NMDA. NMDA receptori povezani su s kationskim kanalima, kroz koje je moguć protok iona natrija, kalija i kalcija, a kanali ne-NMDA receptora ne propuštaju ione kalcija. Kalcij koji ulazi kroz NMDA receptorske kanale aktivira kaskadu reakcija sekundarnih glasnika ovisnih o kalciju. Vjeruje se da ovaj mehanizam igra vrlo važnu ulogu u formiranju tragova pamćenja. Kanali povezani s NMDA receptorima otvaraju se sporo i samo u prisutnosti glicina: blokiraju ih ioni magnezija i narkotički halucinogen fenciklidin (koji se u engleskoj literaturi naziva "anđeoska prašina").

Aktivacija NMDA receptora u hipokampusu povezana je s pojavom vrlo zanimljivog fenomena - dugotrajne potenciranosti, posebnog oblika neuronske aktivnosti nužne za formiranje dugoročnog pamćenja (vidi poglavlje 17). Također je zanimljivo napomenuti da je pretjerano visoka koncentracija glutamata toksična za neurone - ovu okolnost treba uzeti u obzir kod nekih lezija mozga (krvarenja, epileptični napadaji, degenerativne bolesti, na primjer, Huntingtonova koreja).

6.6.6. GABA i glicin

Dva aminokiselinska neurotransmitera su najvažniji inhibicijski transmiteri. Glicin inhibira aktivnost interneurona i motornih neurona leđne moždine. Visoka koncentracija GABA nalazi se u sivoj tvari moždane kore, osobito u frontalnim režnjevima, u subkortikalnim jezgrama (nukleus caudatus i globus pallidus), u talamusu, hipokampusu, hipotalamusu i retikularnoj formaciji. Neki neuroni leđne moždine, olfaktornog trakta, retine i malog mozga koriste GABA kao inhibitorni transmiter.

Brojni spojevi izvedeni iz GABA (piracetam, aminolon, natrijev hidroksibutirat ili GHB – gama-hidroksimaslačna kiselina) potiču sazrijevanje moždanih struktura i stvaranje stabilnih veza između populacija neurona. To potiče formiranje pamćenja, što je dovelo do upotrebe ovih spojeva u kliničkoj praksi za ubrzavanje procesa oporavka nakon raznih lezija mozga.

Pretpostavlja se da je psihotropna aktivnost GABA određena njegovim selektivnim utjecajem na integrativne funkcije mozga, što se sastoji u optimizaciji ravnoteže aktivnosti međudjelovajućih moždanih struktura. Na primjer, u slučajevima straha i fobija, pacijentima pomažu posebni lijekovi protiv straha - benzodiazepini, čiji je učinak povećanje osjetljivosti GABAergičkih receptora.

6.6.7. Neuropeptidi

Trenutno se oko 50 peptida smatra mogućim neurotransmiterima, neki od njih su prije bili poznati kao neurohormoni, luče ih neuroni, ali djeluju izvan mozga: vazopresin, oksitocin. Drugi neuropeptidi prvi su put proučavani kao lokalni hormoni probavni trakt, na primjer, gastrin, kolecistokinin itd., kao i hormoni proizvedeni u drugim tkivima: angiotenzin, bradikinin itd.

Njihovo postojanje u nekadašnjem svojstvu još uvijek nije upitno, ali kada je moguće utvrditi da određeni peptid luči živčani završetak i djeluje na susjedni neuron, s pravom se svrstava u neurotransmiter. U mozgu se značajna količina neuropeptida koristi u hipotalamo-hipofiznom sustavu, iako ništa manje nije poznata funkcija peptida u prijenosu bolne osjetljivosti u dorzalnim rogovima leđne moždine, npr.

Svi peptidi potječu od velikih molekula prekursora koje se sintetiziraju u tijelu stanice, modificiraju u citoplazmatskom retikulumu, pretvaraju u Golgijevom aparatu i dostavljaju do živčanog završetka brzim aksonskim transportom u sekretornim vezikulama. Neuropeptidi mogu djelovati kao ekscitacijski i inhibitorni transmiteri. Često se ponašaju kao neuromodulatori, tj. sami ne prenose signal, već ovisno o potrebi povećavaju ili smanjuju osjetljivost pojedinih neurona ili njihovih populacija na djelovanje ekscitatornih ili inhibitornih neurotransmitera.

Identični dijelovi lanca aminokiselina mogu otkriti sličnosti između pojedinih neuropeptida. Na primjer, svi endogeni opijatni peptidi na jednom kraju lanca imaju isti slijed aminokiselina: tirozin-glicin-glicin-fenilalanin. Ovo područje je aktivno središte peptidne molekule. Često otkriće takvih sličnosti između pojedinih peptida ukazuje na njihov genetski odnos. U skladu s tim odnosom, identificirano je nekoliko glavnih obitelji neuroaktivnih peptida:

1. Opijatni peptidi: leucin-enkefalin, metionin-enkefalin, alfa-endorfin, gama-endorfin, beta-endorfin, dinorfin, alfa-neoendorfin.

2. Peptidi neurohipofize: vazopresin, oksitocin, neurofizin.

3. Tahikinini: supstanca P, bombezin, fizalemin, kasinin, uperolein, eledoizin, supstanca K.

4. Sekretini: sekretin, glukagon, VIP (vazoaktivni intestinalni peptid), somatotropin oslobađajući faktor.

5. Inzulini: inzulin, inzulinu slični faktori rasta I i II.

6. Somatostatini: somatostatin, pankreatični polipeptid.

7. Gastrini: gastrin, kolecistokinin.

Neki neuroni mogu istovremeno otpuštati peptide i transmitere niske molekularne težine, na primjer, acetilkolin i VIP, oba djelujući kao sinergisti na istu metu. Ali može biti drugačije, kao, na primjer, u hipotalamusu, gdje glutamat i dinorfin koje oslobađa jedan neuron djeluju na jednu postsinaptičku metu, ali glutamat ekscitira, a opioidni peptid inhibira. Najvjerojatnije, peptidi u takvim slučajevima djeluju kao neuromodulatori. Ponekad se uz neurotransmiter oslobađa i ATP, koji se u nekim sinapsama smatra i posrednikom, ako se, naravno, može dokazati da na postsinaptičkoj membrani postoje receptori za njega.

6.7. Opijatni peptidi

Obitelj opijatnih peptida uključuje više od desetak tvari, čije molekule sadrže od 5 do 31 aminokiseline. Ove tvari imaju zajedničke biokemijske značajke, iako se putevi njihove sinteze mogu razlikovati. Na primjer, sinteza beta-endorfina povezana je sa stvaranjem adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz zajedničkog velikog molekulskog prekursora proteina, proopiomelanokortina, dok enkefalini nastaju iz drugog prekursora, a dinorfin iz trećeg.

Potraga za opijatnim peptidima započela je nakon otkrića opijatnih receptora u mozgu koji vežu alkaloide opijuma (morfij, heroin i dr.). Budući da je teško zamisliti pojavu takvih receptora za vezanje samo stranih tvari, počeli su ih tražiti unutar tijela. Godine 1975. časopis Nature izvijestio je o otkriću dvaju malih peptida koji su se sastojali od pet aminokiselina, vezanih za opijatske receptore i bili su snažniji od morfija. Autori ovog izvješća (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W., et al.) su otkrivene tvari nazvali enkefalinima (tj. u glavi). Nakon kratkog vremena iz hipotalamo-hipofiznog ekstrakta izolirana su još tri peptida koji su nazvani endorfini, odnosno endogeni morfini, zatim je otkriven dinorfin itd.

Svi opijatni peptidi ponekad se nazivaju endorfini. Vežu se na opijatske receptore bolje od morfija i 20-700 puta su snažniji. Opisano je pet funkcionalnih tipova opijatnih receptora koji zajedno sa samim peptidima čine vrlo složen sustav. Vezanje peptida za receptor dovodi do stvaranja sekundarnih glasnika koji pripadaju cAMP sustavu.

Najveći sadržaj opioidnih peptida nalazi se u hipofizi, ali se sintetiziraju uglavnom u hipotalamusu. Značajna količina beta-endorfina nalazi se u limbičkom sustavu mozga, a nalazi se i u krvi. Koncentracija enkefalina posebno je visoka u dorzalnim rogovima leđne moždine, gdje se prenose signali s bolnih završetaka: tamo enkefalini smanjuju oslobađanje supstance P, posrednika u prijenosu informacija o boli.

U pokusnih životinja, ublažavanje boli može se izazvati mikroinjektiranjem beta-endorfina u moždanu komoru. Druga metoda ublažavanja boli je električna stimulacija neurona smještenih oko klijetke: time se povećava koncentracija endorfina i enkefalina u cerebrospinalnoj tekućini. Isti rezultat, odnosno ublažavanje boli, postignut je primjenom b-endorfina i stimulacijom periventrikularne (periventrikularne) regije kod pacijenata oboljelih od raka. Zanimljivo je da se razina opijatnih peptida u cerebrospinalnoj tekućini povećava i tijekom ublažavanja boli akupunkturom i tijekom placebo efekta (kada pacijent uzima lijek ne znajući da ne sadrži aktivni sastojak).

Osim analgetskog, odnosno analgetskog učinka, opioidni peptidi utječu na formiranje dugotrajnog pamćenja, proces učenja, reguliraju apetit, spolne funkcije i spolno ponašanje, važna su karika u reakciji na stres i procesu prilagodbe, osiguravaju veza između živčanog, endokrinog i imunološki sustavi(opijatni receptori nalaze se u krvnim limfocitima i monocitima).

Sažetak

Središnji živčani sustav koristi i niske molekularne težine i peptidne neurotransmitere za prijenos informacija između stanica. Različite populacije neurona koriste različite medijatore; ovaj izbor je genetski određen i osiguran određenim skupom enzima potrebnih za sintezu. Za isti transmiter, različite stanice imaju različite vrste postsinaptičkih receptora, s ionotropnom ili metabotropnom kontrolom. Metabotropna kontrola provodi se uz sudjelovanje transformirajućih proteina i različitih sustava sekundarnih glasnika. Neki neuroni također izlučuju peptidni prijenosnik istovremeno s prijenosnikom niske molekularne težine. Neuroni koji se razlikuju po oslobođenom neurotransmiteru koncentrirani su određenim redoslijedom u različitim strukturama mozga.

Pitanja za samokontrolu

81. Što od navedenog nije kriterij za klasifikaciju tvari kao neurotransmitera?

A. Sintetiziran u neuronu; B. Akumulira se u presinaptičkom terminalu; B. Ima specifičan učinak na efektor; G. Otpušten u krv; D. S umjetnom primjenom opaža se učinak sličan onome što se događa s prirodnim izlučivanjem.

A. Sprječava otpuštanje transmitera iz presinaptičkog završetka; B. Djeluje kao posrednik; B. Ponaša se drugačije od posrednika; D. Blokira postsinaptičke receptore; D. Ne veže se na postsinaptičke receptore.

83. Što je od navedenog karakteristično za peptidne neurotransmitere?

A. Nastaje tijekom enzimske oksidacije aminokiselina; B. Nastaje kao rezultat dekarboksilacije aminokiselina; B. Može se sintetizirati u presinaptičkom terminalu; D. Dostavljeno do presinaptičkog terminala sporim aksoplazmatskim transportom; D. Nastaje u tijelu stanice neurona.

84. Što uzrokuje protok iona kalcija u presinaptički završetak tijekom prijenosa informacija kroz sinapsu?

A. Akcijski potencijal; B. Potencijal mirovanja; B. Egzocitoza; D. Veza sinaptičkih vezikula s citoskeletom; D. Pojava postsinaptičkog potencijala.

85. Što pretvara ekscitaciju presinaptičkog terminala u neelektričnu aktivnost (oslobađanje neurotransmitera)?

A. Egzocitoza; B. Ulazna struja kalcijevih iona; B. Ulazak natrijevih iona nakon ekscitacije terminala; D. Oslobađanje iona kalija tijekom repolarizacije; D. Povećanje aktivnosti enzima potrebnih za sintezu medijatora.

86. Što uzrokuje posttetanično potenciranje?

A. Zbrajanje kvanti posrednika; B. Povećanje brzine difuzije medijatora; B. Povećanje koncentracije kalcijevih iona u presinaptičkom terminalu; D. Povećanje aktivnosti enzima za sintezu medijatora; D. Visoka gustoća kanala za kalcij u području aktivnih zona.

87. Koji od sljedećih događaja dovodi do aktivacije G proteina?

A. Preračunavanje BDP-a u GTP; B. Pretvorba ATP-a u cAMP; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. Aktivacija protein kinaze; D. Stvaranje postsinaptičkog potencijala.

88. Koji bi se od sljedećih događaja prvi trebao dogoditi tijekom metabotropskog liječenja?

A. Stvaranje cAMP; B. Aktivacija protein kinaze; B. Aktivacija adenilat ciklaze; D. Aktivacija G proteina; D. Otvaranje ionskog kanala.

89. Koju funkciju obavljaju autoreceptori presinaptičke membrane?

A. Provedba obrnutog transporta neurotransmitera; B. Regulacija količine transmitera u sinaptičkoj pukotini; B. Aktivacija mehanizama cijepanja medijatora; D. Ionotropna kontrola presinaptičkih membranskih kanala; D. Vezanje transmitera otpuštenog iz postsinaptičkog neurona.

90. Koji od navedenih mehanizama se ne koristi za uklanjanje transmitera iz sinaptičke pukotine?

A. Enzimska probava; B. Hvatanje molekula medijatora glija stanicama; B. Hvatanje molekula transmitera postsinaptičkim neuronom; D. Transport molekula transmitera do završetka presinaptičkog neurona; D. difuzija.

91. Kod progresivne demencije (Alzheimerova bolest) dolazi do poremećaja sinteze jednog od neurotransmitera. Ovaj:

A. Acetilkolin; B. Glutamat; B. Dopamin; G. Norepinefrin; D. GABA.

92. Koji transmiter otpuštaju neuroni locus coeruleusa?

A. Dopamin; B. Glicin; B. Glutamat; G. Norepinefrin; D. Adrenalin.

93. Koji transmiter se sintetizira u neuronima substancije nigre srednjeg mozga?

A. Dopamin; B. Norepinefrin; B. Acetilkolin; G. b-endorfin; D. Glutamat.

94. U kojoj se od sljedećih moždanih struktura nalazi najveća koncentracija dopamina?

A. Retikularna formacija; B. Okcipitalni korteks; B. Frontalni korteks; G. Mali mozak; D. Talamus.

95. Koji transmiter otpuštaju neuroni raphe jezgre?

A. Dopamin; B. Norepinefrin; B. Serotonin; G. Histamin; D. Glicin.

96. Koji posrednik djeluje na NMDA receptore?

A. Acetilkolin; B. Glutamat; V. glicin; G. Enkephalin; D. Adrenalin.

97. Za ubrzavanje procesa oporavka i poboljšanje pamćenja nakon oštećenja mozga koriste se derivati ​​jednog od neurotransmitera. Molimo navedite.

A. GABA; B. Glicin; B. Acetilkolin; G. Glutamat; D. Dopamin.

98. Koja od navedenih tvari nije peptidni neurotransmiter?

A. Endorfin; B. Glicin; B. Tvar P; G. Somatostatin; D. Enkefalin.

99. Koji prijenosnik sintetiziraju neki neuroni mozga i utječe na prijenos informacija o bolnim podražajima u leđnoj moždini?

A. Endorfin; B. Enkefalin; B. Tvar R. G. Oksitocin; D. Vazopresin.

100. U kojem dijelu mozga se peptidni neurotransmiteri posebno često koriste kao posrednici?

A. Mali mozak; B. Retikularna formacija; B. Hipotalamus i hipofiza; G. Frontalni korteks; D. Subkortikalne jezgre.

Živčane stanice kontroliraju tjelesne funkcije pomoću kemijskih signalnih tvari, neurotransmitera i neurohormona. Neurotransmiteri- kratkotrajne tvari lokalnog djelovanja; otpuštaju se u sinaptičku pukotinu i prenose signal susjednim stanicama (proizvode ih neuroni i pohranjuju u sinapsama; po primitku živčanog impulsa otpuštaju se u sinaptičku pukotinu i selektivno se vežu na specifični receptor na postsinaptičkoj membrani drugog neurona ili mišićne stanice, stimulirajući te stanice da obavljaju svoje specifične funkcije). Tvar iz koje se sintetizira transmiter (prekursor transmitera) ulazi u neuron ili njegov završetak iz krvi ili cerebrospinalne tekućine (tekućine koja cirkulira u mozgu i leđnoj moždini) i kao rezultat biokemijskih reakcija pod utjecajem enzima , pretvara se u odgovarajući prijenosnik, a zatim transportira u sinaptičku pukotinu u obliku mjehurića (vezikula). Medijatori se također sintetiziraju u presinaptičkim završecima.

Mehanizam djelovanja. Medijatori i modulatori vežu se za receptore na postsinaptičkoj membrani susjednih stanica. Većina neurotransmitera potiče otvaranje ionskih kanala, a samo nekoliko njih potiče zatvaranje. Priroda promjene membranskog potencijala postsinaptičke stanice ovisi o vrsti kanala. Promjena membranskog potencijala od -60 do +30 mV zbog otvaranja Na + kanala dovodi do pojave postsinaptičkog akcijskog potencijala. Promjena membranskog potencijala od -60 mV do -90 mV zbog otvaranja Cl - kanala inhibira akcijski potencijal (hiperpolarizacija), zbog čega se ekscitacija ne prenosi (inhibicijska sinapsa). Prema kemijskoj strukturi, medijatori se mogu podijeliti u nekoliko skupina, od kojih su glavne amini, aminokiseline i polipeptidi. Prilično rasprostranjen transmiter u sinapsama središnjeg živčanog sustava je acetilkolin.

Acetilkolin nalaze se u različitim dijelovima središnjeg živčanog sustava (kora velikog mozga, leđna moždina). Uglavnom poznat kao uzbudljiv posrednik. Konkretno, on je posrednik alfa motornih neurona leđne moždine koji inerviraju skeletne mišiće. Ovi neuroni prenose ekscitatorni učinak na Renshawove inhibicijske stanice. M- i N-kolinergički receptori pronađeni su u retikularnoj formaciji moždanog debla iu hipotalamusu. Acetilkolin također aktivira inhibitorne neurone, što određuje njegov učinak.

amini ( histamin, dopamin, norepinefrin, serotonin) uglavnom se nalaze u značajnim količinama u neuronima moždanog debla; manje količine se otkrivaju u drugim dijelovima središnjeg živčanog sustava. Amini osiguravaju pojavu procesa ekscitacije i inhibicije, na primjer, u diencefalonu, substantia nigra, limbičkom sustavu, striatumu.

norepinefrin. Noradrenergički neuroni koncentrirani su uglavnom u locus coeruleusu (srednjem mozgu), gdje ih ima samo nekoliko stotina, ali se njihovi aksonski ogranci nalaze u cijelom središnjem živčanom sustavu. Norepinefrin je inhibitorni transmiter u Purkinjeovim stanicama malog mozga i ekscitatorni transmiter u hipotalamusu i epitalamičkim jezgrama. Alfa i beta adrenergički receptori nalaze se u retikularnoj formaciji moždanog debla i hipotalamusa. Norepinefrin regulira raspoloženje, emocionalne reakcije, održava budnost, sudjeluje u mehanizmima nastanka pojedinih faza sna i snova.

dopamin. Dopaminske receptore dijelimo na D1 i D2 podtipove. D1 receptori su lokalizirani u stanicama strijatuma i djeluju putem adenilat ciklaze osjetljive na dopamin, poput D2 receptora. D2 receptori se nalaze u hipofizi; kada na njih djeluje dopamin, dolazi do inhibicije sinteze i izlučivanja prolaktina, oksitocina, melanostimulirajućeg hormona i endorfina. . Dopamin je uključen u stvaranje osjećaja zadovoljstva, regulaciju emocionalnih reakcija i održavanje budnosti. Strijatalni dopamin regulira složene pokrete mišića.

Serotonin. Uz pomoć serotonina ekscitatorni i inhibitorni utjecaji prenose se u neuronima moždanog debla, a inhibitorni utjecaji prenose se u kori velikog mozga. Postoji nekoliko vrsta serotoninskih receptora. Serotonin svoj utjecaj ostvaruje preko ionotropnih i metabotropnih receptora koji utječu na biokemijske procese preko sekundarnih glasnika - cAMP i IF 3 / DAG. Sadržano uglavnom u strukturama koje se odnose na regulaciju autonomnih funkcija . Serotonin ubrzava proces učenja, nastanak boli, osjetilnu percepciju i uspavljivanje; angiotezin povećava krvni tlak (BP), inhibira sintezu kateholamina, potiče izlučivanje hormona; informira središnji živčani sustav o osmotskom tlaku krvi.

Histamin nalaze se u prilično visokim koncentracijama u hipofizi i srednjoj eminenciji hipotalamusa - ovdje je koncentrirana većina histaminergičkih neurona. U drugim dijelovima središnjeg živčanog sustava razine histamina su vrlo niske. Njegova posrednička uloga malo je proučavana. Postoje H1-, H2- i H3-histaminski receptori.

Aminokiseline.Kisele aminokiseline(glicin, gama-aminomaslačna kiselina) su inhibitorni medijatori u sinapsama središnjeg živčanog sustava i djeluju na odgovarajuće receptore. Glicin- u leđnoj moždini, GABA– u kori velikog mozga, malom mozgu, moždanom deblu i leđnoj moždini. Neutralne aminokiseline(alfa-glutamat, alfa-aspartat) prenose stimulativne utjecaje i djeluju na odgovarajuće ekscitatorne receptore. Vjeruje se da je glutamat neurotransmiter aferenata u leđnoj moždini. Receptori za glutaminsku i asparaginsku aminokiselinu prisutni su na stanicama leđne moždine, malog mozga, talamusa, hipokampusa i cerebralnog korteksa. . Glutamat je glavni ekscitacijski transmiter središnjeg živčanog sustava (75%). Glutamatni receptori su ionotropni (K+, Ca 2+, Na+) i metabotropni (cAMP i IF 3 / DAG). Polipeptidi također obavljaju posredničku funkciju u sinapsama središnjeg živčanog sustava. Posebno, tvar P je posrednik neurona koji prenose signale boli. Ovaj polipeptid je posebno bogat u dorzalnim korijenima leđne moždine. To je sugeriralo da bi tvar P mogla biti posrednik osjetljivih nervne ćelije u području njihovog prelaska na interneurone.

Enkefalini i endorfini – medijatori neurona koji blokiraju impulse boli. Svoj utjecaj ostvaruju preko odgovarajućih opijatnih receptora, koji su posebno gusto smješteni na stanicama limbičkog sustava; ima ih dosta i na stanicama substancije nigre, jezgri diencefalona i solitarnog trakta, prisutni su na stanicama locus coeruleusa leđne moždine Endorfini, enkefalini, peptid koji inducira beta , daju reakcije protiv bolova, povećanu otpornost na stres, spavanje. Angiotenzin sudjeluje u prijenosu informacija o potrebama organizma za vodom, luliberin - u seksualnoj aktivnosti. Oligopeptidi – medijatori raspoloženja, spolnog ponašanja, prijenos nociceptivnog uzbuđenja s periferije na središnji živčani sustav, nastanak boli.

Kemikalije koje cirkuliraju u krvi(neki hormoni, prostaglandini, imaju modulirajući učinak na aktivnost sinapsi. Prostaglandini (nezasićene hidroksikarboksilne kiseline), oslobođeni iz stanica, utječu na mnoge dijelove sinaptičkog procesa, npr. na lučenje transmitera, rad adenilat ciklaza. Imaju visoku fiziološku aktivnost, ali se brzo inaktiviraju i stoga djeluju lokalno.

Neurohormoni hipotalamusa, reguliranje funkcije hipofize također djeluju kao posrednik.

Daleov princip. Prema tom principu, svaki neuron sintetizira i koristi isti medijator ili iste medijatore u svim ograncima svog aksona (jedan neuron - jedan medijator), ali, kako se pokazalo, drugi, popratni medijatori mogu se osloboditi na završecima aksona ( komičari), koji igraju modulirajuću ulogu i djeluju sporije. U leđnoj moždini u jednom inhibitornom neuronu ugrađena su dva brzodjelujuća transmitera - GABA i glicin, te jedan inhibitorni (GABA) i jedan ekscitatorni (ATP). Stoga Daleovo načelo u novom izdanju zvuči ovako: "jedan neuron - jedan brz sinaptički učinak." Učinak medijatora ovisi uglavnom o svojstvima ionskih kanala postsinaptičke membrane i sekundarnih glasnika. Ovaj se fenomen posebno jasno pokazuje kada se uspoređuju učinci pojedinih medijatora u središnjem živčanom sustavu i perifernim sinapsama tijela. Acetilkolin, na primjer, u cerebralnom korteksu mikroaplikacijama na različite neurone može izazvati ekscitaciju i inhibiciju, u sinapsama srca - inhibiciju, u sinapsama glatkih mišića gastrointestinalnog trakta - ekscitaciju. Kateholamini stimuliraju rad srca, ali inhibiraju kontrakcije želuca i crijeva.

Medijatori živčanog sustava

Po svojoj kemijskoj strukturi medijatori su heterogena skupina. Uključuje kolin ester (acetilkolin); skupina monoamina, uključujući kateholamine (dopamin, norepinefrin i adrenalin); indoli (serotonin) i imidazoli (histamin); kisele (glutamat i aspartat) i bazične (GABA i glicin) aminokiseline; purini (adenozin, ATP) i peptidi (enkefalini, endorfini, supstanca P). U ovu skupinu spadaju i tvari koje se ne mogu svrstati u prave neurotransmitere – steroidi, eikozanoidi i niz ROS-a, prvenstveno NO.

Da bi se riješio problem prirode neurotransmitera bilo kojeg spoja, koristi se niz kriterija. Glavni su navedeni u nastavku.

1. Tvar se mora akumulirati u presinaptičkim završecima i osloboditi kao odgovor na dolazni impuls. Presinaptička regija mora sadržavati sustav za sintezu ove tvari, a postsinaptička zona mora detektirati specifičan receptor za ovaj spoj.
2. Kada je presinaptička regija stimulirana, trebalo bi doći do oslobađanja ovog spoja ovisno o Ca (egzocitozom) u intersinaptičku pukotinu, proporcionalno snazi ​​podražaja.
3. Obvezna istovjetnost učinaka endogenog neurotransmitera i pretpostavljenog medijatora pri njegovoj primjeni na ciljnu stanicu i mogućnost farmakološkog blokiranja učinaka pretpostavljenog medijatora.
4. Prisutnost sustava za ponovnu pohranu pretpostavljenog transmitera u presinaptičke terminale i/ili u susjedne astroglijalne stanice. Mogući su slučajevi kada se ne preuzima sam medijator, već proizvod njegovog cijepanja (na primjer, kolin nakon cijepanja acetilkolina enzimom acetilkolinesterazom).

Utjecaj lijekovi u različitim fazama funkcije posrednika u sinaptičkom prijenosu

Korištenje različitih metoda za ispitivanje funkcije transmitera, uključujući i one najsuvremenije (imunohistokemijske, rekombinantne DNA i dr.), otežano je zbog ograničene dostupnosti većine pojedinačnih sinapsi, kao i zbog ograničenog raspona ciljanih farmakoloških učinaka.

Pokušaj definiranja pojma "transmitera" nailazi na brojne poteškoće, budući da je posljednjih desetljeća popis tvari koje obavljaju istu signalnu funkciju u živčanom sustavu kao klasični medijatori, ali se od njih razlikuju po svojoj kemijskoj prirodi, putovima sinteze, i receptore, značajno se proširio. Prije svega, to se odnosi na široku skupinu neuropeptida, kao i na ROS, a prvenstveno na dušikov oksid (nitroksid, NO), za koji su svojstva medijatora dosta dobro opisana. Za razliku od "klasičnih" transmitera, neuropeptidi su u pravilu veći, sintetizirani su malom brzinom, akumuliraju se u malim koncentracijama i vežu se na receptore s niskim specifičnim afinitetom, osim toga nemaju mehanizme za ponovnu pohranu od strane presinaptičkog terminala . Trajanje učinka neuropeptida i neurotransmitera također značajno varira. Što se tiče nitroksida, unatoč njegovom sudjelovanju u međustaničnoj interakciji, prema nizu kriterija može se klasificirati ne kao posrednik, već kao sekundarni glasnik.

U početku se vjerovalo da živčani završetak može sadržavati samo jedan transmiter. Do danas je dokazana mogućnost prisutnosti više medijatora u terminalu koji se zajedno oslobađaju kao odgovor na impuls i djeluju na jednu ciljnu stanicu - pratećih (koegzistirajućih) medijatora (komedijatora, kotransmitera). U ovom slučaju, nakupljanje različitih medijatora događa se u istoj presinaptičkoj regiji, ali u različitim vezikulama. Primjeri komedijatora su klasični neurotransmiteri i neuropeptidi koji se razlikuju po mjestu sinteze i u pravilu su lokalizirani na jednom kraju. Otpuštanje transmitera događa se kao odgovor na niz ekscitacijskih potencijala određene frekvencije.

U suvremenoj neurokemiji, osim neurotransmitera, izdvajaju se tvari koje moduliraju njihovo djelovanje - neuromodulatori. Njihovo djelovanje je toničko i dugotrajnije od djelovanja medijatora. Te tvari mogu imati ne samo neuronsko (sinaptičko) nego i glialno podrijetlo i nisu nužno posredovane živčanim impulsima. Za razliku od neurotransmitera, modulator djeluje ne samo na postsinaptičku membranu, već i na druge dijelove neurona, uključujući unutarstanično.

Pravi se razlika između pre- i postsinaptičke modulacije. Pojam "neuromodulator" je širi od pojma "neurotransmiter". U nekim slučajevima posrednik može biti i modulator. Na primjer, norepinefrin, koji se oslobađa iz simpatičkog živčanog završetka, djeluje kao neurotransmiter na α1 receptore, ali kao neuromodulator na α2 adrenergičke receptore; u potonjem slučaju, on posreduje u inhibiciji naknadne sekrecije norepinefrina.

Tvari koje obavljaju posredničke funkcije razlikuju se ne samo po svojoj kemijskoj strukturi, već i po tome u kojim odjeljcima živčane stanice dolazi do njihove sinteze. Klasični prijenosnici niske molekularne težine sintetiziraju se na terminalu aksona i ugrađuju u male sinaptičke vezikule (promjera 50 nm) za pohranu i otpuštanje. NO se također sintetizira u terminalima, ali budući da se ne može pakirati u vezikule, odmah difundira iz živčanog završetka i utječe na mete. Peptidni neurotransmiteri se sintetiziraju u središnjem dijelu neurona (perikarionu), upakirani su u velike vezikule s gustim središtem (100-200 nm u promjeru) i transportiraju se putem aksonske struje do živčanih završetaka.

Acetilkolin i kateholamini se sintetiziraju iz cirkulirajućih prekursora, dok se aminokiselinski medijatori i peptidi konačno formiraju iz glukoze. Kao što je poznato, neuroni (kao i druge stanice tijela viših životinja i ljudi) ne mogu sintetizirati triptofan. Stoga je prvi korak koji vodi do početka sinteze serotonina olakšani transport triptofana iz krvi u mozak. Ova aminokiselina, kao i druge neutralne aminokiseline (fenilalanin, leucin i metionin), prenosi se iz krvi u mozak pomoću posebnih transportera koji pripadaju obitelji transportera monokarboksilne kiseline. Dakle, jedan od važni faktori, koji određuje razinu serotonina u serotonergičkim neuronima, relativna je količina triptofana u hrani u usporedbi s drugim neutralnim aminokiselinama. Na primjer, dobrovoljci koji su jedan dan bili na dijeti s niskim sadržajem proteina, a zatim im je dana smjesa aminokiselina koja nije sadržavala triptofan, pokazali su agresivno ponašanje i promjene u ciklusu spavanja i budnosti, što je povezano sa smanjenom razinom serotonina u mozgu. .

Posrednik(lat. posrednik- intermediary) - kemijska tvar uz pomoć koje se prenosi signal od jedne stanice do druge. Do danas je u mozgu otkriveno oko 30 biološki aktivnih tvari (tablica 5).

Tablica 5. Glavni medijatori i neuropeptidi središnjeg živčanog sustava: mjesto sinteze i fiziološki učinci

Tvar iz koje se formira medijator (prekursor medijatora) ulazi u somu ili akson iz krvi i cerebrospinalne tekućine, kao rezultat biokemijskih reakcija pod djelovanjem enzima pretvara se u odgovarajući medijator, zatim transportira u sinaptičku vezikule. Medijator se može sintetizirati u tijelu neurona ili njegovom terminalu. Kada se signal odašilje od živčanog završetka do druge stanice, odašiljač se otpušta u sinaptičku pukotinu i djeluje na receptor na postsinaptičkoj membrani. Kao što je gore navedeno, prema mehanizmu odgovora na medijator, svi efektorski receptori podijeljeni su na ionotropne i metabotropne. Većina ionotropnih i metabotropnih receptora povezana je s G proteinima (GTP-vezujući proteini).

Kada medijator djeluje na ionotropne receptore ionski kanali otvaraju se izravno uz pomoć G proteina, a zbog kretanja iona u stanicu ili iz nje nastaju EPSP ili IPSP. Ionotropni receptori nazivaju se i receptori brzog odgovora (na primjer, N-kolinergički receptor, GABA 1 -, glicinski, 5-HT 3 (S 3) - serotoninski receptori).

Kada medijator djeluje na metabotropne receptore ionski kanali se aktiviraju kroz G protein pomoću drugi posrednici. Zatim nastaju EPSP, AP, IPSP (elektrofiziološki fenomeni) uz pomoć kojih se pokreću biokemijski (metabolički) procesi; u ovom slučaju, ekscitabilnost neurona i EPSP amplituda mogu biti povećani sekundama, minutama, satima pa čak i danima. Drugi glasnici također mogu promijeniti aktivnost ionskih kanala.

amini ( dopamin, norepinefrin, serotonin, histamin) nalaze se u različitim dijelovima središnjeg živčanog sustava, u značajnim količinama u neuronima moždanog debla. Amini osiguravaju pojavu procesa ekscitacije i inhibicije, na primjer, u diencefalonu, u substantia nigra, u limbičkom sustavu, u striatumu.

Serotonin je ekscitatorni i inhibitorni transmiter u neuronima moždanog debla, inhibitorni u cerebralnom korteksu. Postoji sedam vrsta serotoninskih receptora (5-HT, B-receptori), većina njih su metabotropni (drugi glasnici - cAM F i IF 3 / DAG). S3 receptor je ionotropan (dostupan, posebice, u ganglijima ANS-a). Serotonin se nalazi uglavnom u strukturama koje su povezane s regulacijom autonomnih funkcija. Posebno ga ima puno u raphe jezgrama (RN), limbičkom sustavu. Aksoni ovih neurona prolaze kroz bulbospinalne puteve i završavaju na neuronima različitih segmenata leđne moždine. Ovdje dolaze u kontakt sa stanicama preganglijskih simpatičkih neurona i interneurona supstancije želatinoze. Vjeruje se da su neki (ili možda svi) od ovih simpatičkih neurona serotonergički neuroni ANS-a. Njihovi aksoni, prema najnovijim podacima, idu u gastrointestinalni trakt i imaju snažan stimulativni učinak na njegovu pokretljivost. Povećanje razine serotonina i norepinefrina u neuronima središnjeg živčanog sustava tipično je za manična stanja, smanjenje je tipično za depresivna stanja.

norepinefrin je ekscitatorni transmiter u hipotalamusu, u jezgrama epitalamusa, i inhibitorni transmiter u Purkinjeovim stanicama malog mozga. α- i β-adrenergički receptori pronađeni su u retikularnoj formaciji (RF) moždanog debla i hipotalamusa. Noradrenergički neuroni koncentrirani su u locus coeruleusu (srednjem mozgu), gdje ih ima samo nekoliko stotina, ali se njihovi aksonski ogranci nalaze u cijelom središnjem živčanom sustavu.

Dopamin je neurotransmiter neurona srednjeg mozga i hipotalamusa. Dopaminske receptore podijeljeni u podtipove D 1 i D 2. D1 receptori su lokalizirani na stanicama strijatuma i djeluju putem adenilat ciklaze osjetljive na dopamin, poput D2 receptora. Potonji se nalaze u hipofizi.

Kada na njih djeluje dopamin, dolazi do inhibicije sinteze i izlučivanja prolaktina, oksitocina, hormona koji stimulira melanocite i endorfina. D2 receptori se nalaze na neuronima strijatuma, gdje njihova funkcija još nije sasvim jasna. Sadržaj dopamina u neuronima CNS-a je povećan u shizofreniji, a smanjen u parkinsonizmu.

Histamin svoj utjecaj ostvaruje uz pomoć sekundarnih glasnika (cAMP i IF 3 / DAG). Nalazi se u značajnim koncentracijama u hipofizi i srednjoj eminenciji hipotalamusa - tu je lokalizirana većina histaminergičkih neurona. U drugim dijelovima središnjeg živčanog sustava razine histamina su vrlo niske. Medijatorska uloga histamina malo je proučavana. Postoje H1-, H2- i H3-histaminski receptori. H1 receptori prisutni su u hipotalamusu i uključeni su u regulaciju unosa hrane, termoregulaciju i lučenje prolaktina i antidiuretskog hormona (ADH). H 2 receptori se nalaze na glija stanicama.

Acetilkolin nalaze u moždanoj kori i leđnoj moždini. Prije svega poznat kao ekscitacijski neurotransmiter; posebno, posrednik je α-motoneurona leđne moždine koji inerviraju skeletne mišiće. Uz pomoć acetilkolina, α-motoneuroni prenose ekscitacijski učinak duž kolaterala svojih aksona na inhibitorne Renshawove stanice; acetilkolin je prisutan u RF moždanog debla, u hipotalamusu. Otkriveni su M- i N-kolinergički receptori. Identificirano je sedam vrsta M-kolinergičkih receptora; glavni su i M1 i M2 receptori. M1-kolinergički receptori lokaliziran na neuronima hipokampusa, strijatuma, cerebralnog korteksa, M 2-kolinergički receptori- na stanicama malog mozga, moždanog debla. N-kolinergički receptori prilično gusto smješten u području hipotalamusa i tegmentuma. Ovi receptori su prilično dobro proučeni; izolirani su pomoću α-bungarotoksina (glavne komponente ribbon kraita otrova) i α-neurotoksina sadržanog u kobrinom otrovu. Kada acetilkolin stupa u interakciju s proteinom N-kolinergičkog receptora, potonji mijenja svoju konformaciju, što rezultira otvaranjem ionskog kanala. Kada acetilkolin stupa u interakciju s M-kolinergičkim receptorom, aktivacija ionskih kanala (K +, Ca 2+) se provodi uz pomoć sekundarnih unutarstaničnih glasnika (cAMP - ciklički adenozin monofosfat - za M 2 receptor; IF 3 / DAG - za M1 receptor).

Acetilkolin također aktivira inhibitorne neurone uz pomoć M-kolinergičkih receptora u dubokim slojevima cerebralnog korteksa, u moždanom deblu i kaudatusnoj jezgri.

Aminokiseline. Glicin i γ-aminomaslačna kiselina(GABA) su inhibicijski medijatori u sinapsama središnjeg živčanog sustava i djeluju na odgovarajuće receptore, glicin – uglavnom u leđnoj moždini, GABA – u kori velikog mozga, malom mozgu, moždanom deblu, leđnoj moždini. α-glutamat i α-aspartat prenose stimulativne utjecaje i djeluju na odgovarajuće stimulativne receptore. Receptori za glutaminsku i asparaginsku aminokiselinu prisutni su na stanicama leđne moždine, malog mozga, talamusa, hipokampusa i cerebralnog korteksa. Glutamat je glavni ekscitatorni transmiter središnjeg živčanog sustava (75% ekscitatornih sinapsi u mozgu). Glutamat svoj utjecaj ostvaruje putem metabotropnih (povezanih s aktivacijom cAMP i IP3/DAG) i ionotropnih (povezanih s K + -, Ca 2+ -, Na + -ionskim i receptorskim kanalima).

Polipeptidi nalaze se u sinapsama u raznim dijelovima središnjeg živčanog sustava.

Enkefalini i endorfini- opioidni medijatori neurona koji blokiraju, na primjer, impulse boli. Svoj utjecaj ostvaruju preko odgovarajućih opijatnih receptora, koji su posebno gusto smješteni na stanicama limbičkog sustava; Mnogo ih ima i na stanicama substancije nigre, jezgri diencefalona i solitarnog trakta, a ima ih i na stanicama locus coeruleusa i leđne moždine. Njihovi ligandi su (β-endorfin, dinorfin, leu- i metenkefalini. Razni opijatni receptori označeni su slovima grčke abecede: α, ε, κ, μ, χ.

Supstanca P je posrednik neurona koji prenose signale boli. Ovaj polipeptid je posebno bogat u dorzalnim korijenima leđne moždine. To je sugeriralo da tvar P može biti posrednik osjetljivih živčanih stanica u području njihovog prebacivanja na interneurone. Velika količina tvari P sadržana je u području hipotalamusa. Postoje dvije vrste receptora za supstancu P: receptori tipa 8P-E (P 1, koji se nalaze na neuronima moždane kore, i receptori tipa 8P-P (P 2) koji se nalaze na neuronima cerebralnog korteksa. septum.

Vazointestinalni peptid (VIP), somatostatin, kolecistokinin (CCK) obavljaju i posredničku funkciju. VIP receptori i somatostatinski receptori otkriveni na moždanim neuronima. Receptori za CCK nalaze se na stanicama cerebralnog korteksa, kaudatusne jezgre i olfaktornih bulbusa. Učinak CCK na receptore povećava propusnost membrane za Ca 2+ kroz aktivaciju sustava adenilat ciklaze.

Angiotenzin sudjeluje u prijenosu informacija o potrebama organizma za vodom. Receptori za angiotenzin nalaze se na neuronima cerebralnog korteksa, srednjeg mozga i diencefalona. Vezanje angiotenzina za receptore uzrokuje povećanje propusnosti staničnih membrana za Ca 2+. Ova reakcija je posljedica procesa fosforilacije membranski proteini zbog aktivacije sustava adenilat ciklaze i promjena u sintezi prostaglandina.

Luliberin sudjeluje u stvaranju spolne želje.

Purini(ATP, adenozin, ADP) imaju uglavnom funkciju modeliranja. Konkretno, ATP se oslobađa u leđnoj moždini zajedno s GABA. Receptori za ATP su vrlo raznoliki: neki od njih su ionotropni, drugi su metabotropni. ATP i adenozin ograničavaju prekomjernu ekscitaciju središnjeg živčanog sustava i uključeni su u nastanak boli.

Djeluju i hipotalamički neurohormoni koji reguliraju funkciju hipofize posrednička uloga.

Fiziološki učinci nekih medijatora mozak. dopamin sudjeluje u formiranju osjećaja zadovoljstva, u regulaciji emocionalnih reakcija, te održavanju budnosti. Strijatalni dopamin regulira složene pokrete mišića. Norepinefrin regulira raspoloženje, emocionalne reakcije, održava budnost te sudjeluje u mehanizmima formiranja pojedinih faza sna i snova. Serotonin ubrzava proces učenja, nastanak boli, osjetilnu percepciju i uspavljivanje. Endorfini, enkefalini, peptidi, djeluju protiv bolova, povećavaju otpornost na stres i potiču san. Prostaglandini uzrokuju pojačano zgrušavanje krvi, promjene u tonusu glatkih mišića i pojačavaju fiziološke učinke medijatora i hormona. Oligopeptidi su posrednici raspoloženja, seksualnog ponašanja, prijenosa nociceptivne ekscitacije s periferije na središnji živčani sustav i nastanka boli.

Posljednjih godina došlo se do činjenica koje su zahtijevale prilagodbe poznatog Daleovog načela. Dakle, prema Daleovom principu, jedan neuron sintetizira i koristi isti transmiter u svim ograncima svog aksona ("jedan neuron - jedan transmiter"). Međutim, pokazalo se da se, osim glavnog posrednika, na završecima aksona mogu osloboditi i drugi popratni medijatori (komedijatori) koji imaju modulirajuću ulogu ili djeluju sporije. Osim toga, u inhibitornim neuronima u leđnoj moždini u većini slučajeva postoje dva brzodjelujuća tipična transmitera u jednom inhibitornom neuronu - GABA i glicin.

Stoga se neuroni CNS-a pobuđuju ili inhibiraju uglavnom pod utjecajem specifičnih medijatora.

Učinak medijatora ovisi uglavnom o svojstvima ionskih kanala postsinaptičke membrane i sekundarnih glasnika. Ovaj se fenomen posebno jasno pokazuje kada se uspoređuju učinci pojedinih medijatora u središnjem živčanom sustavu iu perifernim sinapsama tijela. Acetilkolin, na primjer, u cerebralnom korteksu s mikroaplikacijama na različitim neuronima može izazvati ekscitaciju i inhibiciju, u sinapsama srca - samo inhibiciju, u sinapsama glatkih mišića gastrointestinalnog trakta - samo ekscitaciju. Kateholamini inhibiraju kontrakcije želuca i crijeva, ali stimuliraju rad srca. Glutamat je jedini ekscitatorni neurotransmiter središnjeg živčanog sustava.